سندرم شوگرن

مروری بر تاریخچه ی بیماری های روماتیسمی

!همکلاسی های عزیز استاد فرمودند نیازی به حفظ تاریخچه نیست و بنده هم با نظر سرگروه این قسمت رو آوردم براتون.
تاریخچه ی بیماری های روماتیسمی مربوط به ۴ قرن قبل میلاد مسیح بوده است ۱۸ مورد از بیماری هایی که بقراط به آنها اشاره میکند مربوط به بیماری های روماتیسمی هستند. اصطلاح “روما” قرن اول بعد از میلاد مسیح معروف شده است و بقراط در کتاب”کورپوس”آن را بکار برده است.وتعریفشان از روما این بوده که روما ماده ای است جاری و سیال که مانند فلگماست و از مغز ترشح شده و به ارگانهای مختلف میرود و ایجاد بیماری میکند،ترم روما همراه با آرتریت اولین بار توسط آقای اندروبرد تشریح شد و تفسیر ایشان این بود که مایع غلیظ و چسبنده ای در سر تولید شده و با پایین آمدن در نواحی دیگر بدن ایجاد بیماری میکند و در سال ۱۹۴۷ در لندن مطرح شد که این ماده میتواند علائم آرتریت را ایجاد نماید)گرمی،درد،قرمزی مفصل(مفهوم روماتیسم به عنوان یک سندرم ماسکولو اسکلتال توسط یک پزشک فرانسوی به نام گیلام بالو) ۱۶۱۶ – ۱۵۵۸ ( مطرح میشود و بعد از مرگ ایشان در کتابی منتشر میشود) ۱۶۴۲ (،که آرتریت در یک مفصل همان کاری را که روماتیسم با بدن میکند انجام میدهد.اصطلاح “روماتولوژی”ابداع اخیری توسط برنارد کومرو ) ۱۹۴۰ ( بوده است.سالها و قرنها ترم نقرس و بیماری های نقرسی را معادل آرتریت به کار میبردند .در واقع توماس سیدنهام سعی کرد تعریف متفاوتی از نقرس ارائه دهد در حالیکه خودش هم مبتلا به نقرس بود،نقرس را بعنوان یک بیماری تب دار و حاد که در افراد جوان و قوی بیماری مفصلی ایجاد میکند تعریف کرد،بعدها سیدنهام،کره ی سیدنهام را تعریف میکند.بعدها ویلیام هبردن اعلام میکند که روماتیسم نام مشترکی برای بسیاری از بیماری هاست که هنوز نام مشخصی ندارند و به علل متفاوتی ایجاد میشوند.

واژه ی “گوتا”درباره ی نقرس که در زمان قرون وسطی بکار میرفته معادل ترم یونانی podagra یعنی
پادرد شدید بوده است در واقع podagra اولین درگیری پا در نقرس است که بعدها کریستال های اسید
اوریک ،سنگ های ادراری و توفوس را عنوان کرده اند.تب روماتیسمی اولین بار توسط بقراط به عنوان یک
آرتریت حاد مهاجر که افراد جوان را درگیر میکند مطرح شده است که بعدا در زمان سیدنهام سوفل های قبلی و ندول های زیر جلدی را برای آنها مطرح کرده اند.

شواهد آرتریت روماتوئید در ساکنین آمریکای شمالی حدود ۳۰۰۰ سال قبل عنوان شده است.بنیامین برودی ۱۸۱۹ در لندن عنوان میکند که آرتریت روماتوئید یک بیماری با سیر آهسته است که علاوه بر مفاصل میتواند غلاف بورس ها را هم درگیر کند. اولین گرافی رادیولوژیک از مفاصل آرتریت روماتوئید در ۱۸۹۶ توسط گیلبرت و اناتین منتشر شده است.

شوگرن :

یک سندرم)مجموعه ای از علائم(مزمن با سیر آهسته و اتوایمیون است که با اینفیلتراسیون لنفوسیتها در غدد اگزوکرین مشخص میشود که منجر به گزروستومیا)خشکی دهان( و خشکی چشم میشود.تقریبا ۳ / ۱ بیماران علائم سیستمیک دارند،درصد کم ولی قابل توجهی مبتلا به لنفوم هستند و از این نظر بیماری اهمیت خاصی پیدا میکند.بیماری به دو شکل اولیه و ثانویه که همراه با سایر بیماری ها دیده میشود وجود دارد.سندرم شوگرن با بیماری هایی از قبیل آرتریت روماتوئید،لوپوس،اسکلرودرمی،بیماری مختلط بافت همبند،سیروز صفراوی اولیه واسکولیت و هپاتیت مزمن فعال دیده میشود و بیمارانی که این ببیماری ها را دارند در سیر خودشان ممکن است خشکی چشم و خشکی دهان پیدا کنند که سندرم شوگرن ثانویه است.

بروز و شیوع:معمولا خانم های سنین میانسالی را درگیر میکند ولی میتوان همه ی سنین بخصوص بچه ها را درگیر کند نسبت بروز در خانمها به آقایان ۹ به ۱ است.درصد شیوع سندرم شوگرن اولیه ۱ – ۰٫۵ درصد است،ولی ٪ ۳۰ بیمارانی که از بقیه ی بیماری های اتوایمیون رنج میبرند میتوانند به سندرم شوگرن ثانویه مبتلا شوند.

پاتوژنز :

اینفلتراسیون لنفوسیت های Tدر غدد اگزوکرین و افزایش فعالیت لنفوسیت های B داریم،یعنی
بیشتر سیستم ایمنی تطبیقی در آنها فعالیت میکند.یک پروسه ی “الیگومونوکلونال B سل”هست که گروهی از سلول های B هستند که یک نوع آنتی بادی را تولید میکنند ) Ig های مونوکلونال که کرایو پرسیپتیت اند یعنی در سرما رسوب میکنند از نوع IgM هستند(فعالیت فاکتور روماتوئید دارند و برای ٪ ۲۵ بیماران مثبت میشود.در سرم این افراد یکسری آنتی بادی وجود دارد که برای ارگان خاصی اختصاصی نیستند )روماتیک فاکتور و Ig های کلاس IgM (و یکسری آنتی ژنهایی هستن که از هسته و سیتوپلاسم قابل استخراجند تحت عنوان RO/SS-A و La/SS-B که بیشتر در هسته هستند،وزن مولکولی بالا ندارند.این آنتی ژن RO/SS-A شامل ۲ پلی پپتید ۵۲ . ۶۰ کیلو دالتونی است که به RNA سیتوپلاسمی متصل اند،در حالیکه La/SS-B با وزن کمتر ۴۸ KD به RNA پلیمراز III باند میشود.
*اتوآنتی بادی ها علیه آنتی ژنهای RO/SS-A و La/SS- B در زمان تشخیص در کسانیکه مدت زمان
بیماری طولانی تره یا شروع زودرس داره یا بزرگی غدد بزاقی یا اینفیلتراسیون لنفوسیتیک در غدد بزاقی
فرعی دارد و کسانیکه تظاهرات خارج غددی پیدا میکنند دیده میشوند.

بیشترین سلولهایی که اینفیلتراسیون پیدا میکنند در غدد اگزوکرین سلول های B فعال شده و Tفعال شده هستند. در ضایعات خفیف تر سلول های T بیشتر و در ضایعات شدید تر سلولهای B بیشترند. البته یکسری سلولهای T هستد که نقش تنظیمی دارند.ماکروفاژها و NK CELLS هم یافت میشوند.

*ماکروفاژهایی که ۸ IL آنها مثبت است و بیشتر با بزرگی غده ی پاروتید و کاهش جز C4 کمپلمان
همراهند،با بیماری لنفوم در ارتباط اند.

در ضایعات مزمن تعداد کم ولی پایدار DC ها را میبینیم که در نواحی مشابه ژرمینال سل ها دیده شده اند سلولهای اپیتلیال غددی ) Ductal ،آسینار(یعنی هم مجرا هم بافت غده تحت تاثیر آپوپتوز قرار میگیرند که در واقع این آپوپتوز توسط یکسری فاکتور های داخل و خارج سلولی پیش برده میشود.ک در واقع اینفیلتراسیون لنفوسیت ها هم باعث میشود سیگنالهای آپوپتیک به سلولهای اپیتلیال برسد و هم خودشان به آپوپتوز مقاوم میشوند.سلولهای اپیتلیال آسینار و داکتال به نظر میرسد در شروع و پیشبرد آسیب اتوایمیون نقش اساسی دارند که این بوسیله ی بیان مولکولهای MHC2 و بروز Costimulator ها) که اینها مولکولهایی در سطح سلول های آنتی ژن presenting بودند که میان به لیگاندهای روی Tسل ها متصل میشند و باعث فعال شدن T سل میشوند(،همچنین این سلولهای آسینار و داکتال سیگنالهایی را تولید میکنند که باعث فعالیت لنفوسیتی میشود.

چرا این سیستم ایمنی فعال میشود؟چون اتوآنتی ژنهایی که به طورمعمول در داخل سلول هستند در سطح سلول قرار میگیرند و باعث پیشبرد مکانیسم های آپوپتیک میشوند و در نهایت سایتوکاینهای پیش التهابی به صورت نامناسب تولید میشوند که شامل کموکاینهایی که Lymphoatractive هستند )که برای یک ضایعه ی اتوایمیون و پیشبرد به سمت نواحی زرمینال اکتوپبک ضروری است(.

هم لنفوسیت ها ی tهم b فعال شده به آپوپتوز مقاومند به همین خاطر یک پاسخ نابجای ایمنی ایجاد
میکنند.فاکتور بعدی که در بیماران شوگرنی تولید میشود BAFF ( B CELL ACTIVATING FACTOR)
است فاکتوری که باعث فعال شدن سلولهای B وساخت گاما گلوبولبن و ایجاد شرایط هایپرگاماگلوبولینمیا در فرد میشود.احتمالا این عامل یک نقش آنتی آپوپتیک هم برای این سلولها خواهد داشت. خود سلولهای اپیتلیال این فاکتور را ترشح میکنند.

چه عاملی شروع کننده ی فعالیت سلولهای اپیتلیال است؟به نظر میرسد عفونت های پایدار انتروویروس بخصوص کوکساکی ویروس ها میتوانند آغازکننده ی این تغییرات باشند.از طرف دیگر سلولهای اپیتلیال و Tسل ها IF1,2 را بروز میدهند و در واقع این اینترفرونها باعث شروع و تداوم پاسخ ایمنی میشود.یک نقص در فعالیت کولینرژیک که بواسطه ی گیرنده های M3 هست باعث میشود یک نقص نورواپیتلیال ایجاد میشود=<کاهش ترشحات غددی.

یک توزیع مجدد از یک پروتئین مربوط به کانالهای آب به نام آکواکوپورین ۵ وجود دارد که در غشا اپیکال
است و چون از غشا آپیکال به سیتوپلاسم سلول مهاجرت میکند در علائم و پاتوژنز شوگرن دخیل است.از لحاظ ایمونولوژیک دیده شده ژنهای مربوط به کلاس HLA2(DQA1) وبه نظر میرسد یک فاکتور زمینه ای ژنتیک برای بروز این بیماری دخالت میکند.

تظاهرات بالینی:بیشتر بیماران دارای این سندرم نشانه هایی را نشان میدهند که مربوط به کاهش فانکشن غدد بزاقی و اشکی است.در بیشتر بیماران دارای سندرم شوگرن چون بیماری سیر آهسته و تدریجی و خوش خیم دارد شروع تظاهرات اولیه که میتواند یک خشکی غیر اختصاصی یا مخاطی باشد تا بروز نشانه های کامل بیماری بین ۸ – ۱۰ سال طول میکشد اما شکایات عمده این بیماران به خشکی دهان XEROSROMIA مربوط میشود،سختی در بلع غذا های خشک ،ناتوانی در صحبت کردن در زمان های طولانی،یک احساس سوزش،افزایش تخریب دندان ها،مشکلات در گذشتن دندان مصنوعی که وقتی اینها معاینه میشن در معاینه مخاط دهان کاملا خشک اریتماتو و چسبنده است،آتروفی پاپی های در سطح درسال زبان،بزاق معمولا کاهش میابد)حالت کدر دارد.( بزرگی غده پاروتید یا بناگوشی یا سایر غدد بزاقی ماژور در ۳ / ۲ بیماران سندرم شوگرن دیده میشود ولی تظاهر ناشایعی است در بیماران سندرم شوگرن ثانویه!

تست های تشخیصی:

سیالومتری )یعنی اندازه گیری جریان بزاق که اگر کمتر از ۱۵ سی سی در ۱۵ دقیقه باشد تشخیصی است(.

سیالوگرافی :

از طریق کانونی که میذارن داخل مجرای پاروتید ماده ی حاجب تزریق میکنند و عکس مجاری
و غده را میگیرند و روش های وابسته به اسکن) CT (،امروزه از روشهای MRI ،اولترا سونوگرافی، MRI
سیالوگرافی هم استفاده میشود که روش های جدیدی میباشند.بیوپسی غدد بزاقی فرعی لب برای اثبات هیستوپاتولوژی بیماری است. که نشاندهنده ی اینفیلتراسیون های لنفوسیتیک فوکال است.

درگیری چشمی دیگر تظاهر ماژور بیماری است.بیماران از احساس شن یا سنگریزه در زیر پلک شکایت
میکنند و از سوزش چشم ،تجمع ترشحات ضخیم در کانتوس داخلی چشم،کاهش اشک،قرمزی ،خارش ،خستگی چشم و افزایش حساسیت به نور شکایت کنند.ترمی به نام”کراتوکنژکتیویت سیکا”بیان کننده ی این است که شکایات بیمار مربوط به تخریب اپیتلیوم قرنیه و ملتحمه ی بولبار است.

روش تشخیصی:اندازه گیری جریان اشک بوسیله ی تست شیرمر،بررسی محتویات اشک با زمان تجزیه ی اشک یا محتوای لیزوزیم اشک.چشم پزشکان با اسلیت لامپ قرنیه و ملتحمه بعد از رنگ آمیزی رزبنگال – ،زخم های نقطه ای قرنیه و رشته های متصل به اپیتلیوم قرنیه را میبینند.درگیری بقیه ی غدد اگروکرین هم وجود دارد با شیوع کمتر. ممکنه کاهش ترشحات غددی مربوط به راه تنفسی UPPER و lower باعث خشکی بینی و گلو و تراشه شود.کاهش ترشح غدد اگزوکرین GI باعث آتروقی مخاط مری،گاستریت آتروفیک و پانکراتیت تحت بالینی )بدون علائم( ایجاد میکند.دیس پارونی ثانویه به خشکی دستگاه ژنیتال خارجی و خشکی پوست ممکن است ایجاد شود.تظاهرات خارج غددی این بیماری در ۳ / ۱ بیمارانی که سندرم شوگرن دارند دیده میشود و در بیمارانی که بیماری شوگرن آنها همراه با آرتریت روماتوئید است نادر است. این بیماران از خستگی پذیری زودرس،تب LOW GRADE ،فنومن رینود)پدیده وازواسپاسم اپیدمیک )حمله ای(که با بی حسی رنگ پریدگی،سیانوز انگشتان،نوک بینی و لاله گوش مشخص میشود(میالژی یا درد عضلات ،آرترالژی یا درد مفاصل شکایت دارند و بیشتر بیماران دارای سندرم شوگرن اولیه حداقل یک اپیزود از آرتریت nonerosive یا غیر مخرب را تجربه کرده اند.سیستم ریوی هم میتواند درگیر شود که معمولا تظاهرات به صورت هیستولوژی و پاتولوژی است و تظاهرات بالینی کمتر است و شامل سرفه ی خشک است که نشاندهنده ی درگیری راه های هوایی کوچک است.

درگیری کلیه :

شایع ترین درگیری کلیه در این افراد نفریت بینابینی است که بیماران با کاهش وزن مخصوص ادرار،اختلالات توبولی ادرار،همراه یا غیر همراه با اسیدوز که اگر اسیدوز درمان نشود باعث سنگ
کلیه میشود. گلومرولونفریت یا GN یک یافته نادر است ولی میتواند در بیمارانی که mixed crioglobulinemia یا لوپوس سیستمیک دارند دیده میشودو به صورت overlap همراه با سندرم
شوگرن mixed crioglobulinemia که در واقع ig هایی هستند که در سرما رسوب میکنند و در بعضی
بیماری های روماتولوژیک،عفونت ها،نئوپلاسم ها دیده میشوند که معمولا بیماران از یک سیانوز بعد از
مواجهه با سرما شاکی هستند .

واسکولیت التهاب عروق است که معمولا در بیماری شوگرن عروق کوچک و متوسط درگیر میشوند و شایع ترین تظاهرات کلینیکی آنها پورپورا کهیر راجعه،زخم های پوستی گلومرولونفریت و مونونوریتیس مالتیپکس است. monooneuritis multiplex اختلالی است که شاخه های حسی و حرکتی یک عصب واحد درگیر میشوند و مشخصه ی بیماری های واسکولیتی است.قبلا در کتابها از یک کاهش حس شنوایی حسی عصبی نام میبردند که تا ٪ ۵۰ بیماران شوگرن ممکن بود مبتلا باشند،که با آنتی بادی های آنتی کاردیولیپین همراه بود که در بیماری های APS )سندرم آنتی فسفو لیپید( دیده میشوند. تظاهرات خارج غددی این بیماران شامل آرترالژی و آرتریت است فرق این دو در این است که در آرترالژی بیمار فقط اظهار درد میکند ولی در حرکات active و passive مشکلی ندارد ولی درآرتریت بیمار نشانه های درگیری مفاصل به شکل التهاب را نشان میدهد.)بصورت کاهش range of motion ،درد،قرمزی،تورم، efusion که نشاندهنده ی آرتریت است( نوع آرتریتی که در این بیماران دیده میشود غیر erosive است و nondeformitive که باعث تغییر شکل مفصل نمیشود.

علائم بالینی:

۱ رینود در – ۳ / ۱ بیماران شوگرن دیده میشود.یک پدیده ی وازو اسپاسمیک ناگهانی است با سرما،ارتعاش یا اضطراب افراد دچار سیانوز ،رنگ پریدگی نوک انگشتان دست و پا،نوک بینی و لاله گوش میشوند.
۲ لنفادنوپاتی:باید لنفوم در این افراد بررسی شود. –
۳ درگیری ریه:بیشتر به صورت – sub clinical است که نشاندهنده ی درگیری راه های کوچک است.
۴ واسکولیت:درگیری عروق کوچک و متوسط که شایع ترین تظاهر بالینی آنها پورپوراست ضایعاتی که در –
اندام های تحتانی ایجاد میشوند و با فشار رفع نمیشوند.
۵ درگیری کلیه: شایع ترین درگیری نفریت نفریت اینتراستیشیال است و در مواردی که همراه لوپوس یا –
mixed crioglobulinomia باشد دیده میشود.

درگیری کبد به شکل سیروز اولیه صفراوی است.لنفوم یافته ای است که در این بیماران به تعداد کم ولی significant دیده میشود.اسپلنومگالی ممکن است دیده شود،نوروپاتی محیطی به صورت درگیری شاخه های حسی یا حسی و حرکتی ممکن است دیده شود،میوزیت)التهاب عضلات (هم ممکن است دیده شود،بیمارانی که primary shogren به همراه تظاهرات بالینی دارند در واقع ممکن است فوکال یا مولتی فوکال سیستم عصبی به صورت پیشرونده باشد مثل پارزی نیمه ی بدن یا میلوپاتی ترانسورس یا نقایص حسی،تشنج،اختلالات حرکتی،مننژیت آسپتیک، و تظاهرات مانند MS هم ممکن است گزارش شود ولی به طور کلی درگیری CNS نادر است و با اختلال پروتئین آکوآپورین ۴ همراهی دراد.

*اما اتوآنتی بادی هایی در این بیماری دیده میشود که میتواند مشخصه ی تظاهرات کلینیکی باشد مثلا بیمارانی که آنتی بادی ضد سانترومرشان مثبت میشود )این Ab در بیماری اسکلرودرمی محدود شونده مثبت میشود(بیماران تظاهرات مشابه اسکلرودرمی پیدا میکنند.کسانی که آنتی میتوکندریال آنتی بادیشان مثبت است ممکن است درگیری کبدی به صورت سیروز صفراوی اولیه داشته باشند.

کسانی که اتوآنتی بادی بر ضد ۲۱ هیدروکسیلاز دارند) ۲۰ %بیماران(ممکن است تظاهراتشان ناشی از ناکارآمدی آدرنال باشد.

لنفوم یک تظاهرشناخته شده ی شوگرن است و معمولا بیماران با بزرگی غدد پاروتید.پورپورا.لکوپنی.کاهش WBC خون.کاهش جز C4 کمپلمان مراجعه می کنند. این لنفوم ها خارج گره ای. low grade . B CELL lymphoma و معمولا به صورت اتفاقی در کسانی که بیوپسی لب می کنند یافت می شود.لنف تود هایی که بزرگ می شوند محیطی هستند.بقای بیماران در کسانی که علائم B ( Constitutional (را دارند کم است مثل غده لنفاوی بیش از ۷ سانتیمتر و grade بالا از نظر هیستولوژی.

*بیماران شوگرنی که ریسکی برای لنفوم و GN دارند مورتالیتی بالاتری دارند.

یکی از روش های تشخیصی برای بزاق سیالوگرام است که ماده ی حاجب را از طریق مجاری تزریق می کنند. درحالت طبیعی داکس)کاملا یکنواخت( و بافت غددی آسینار را میبینیم.ولی در فرد دچار شوگرن cut off پیدا می کند و بافت ductal و آسینار هردوآسیب می بینند و میبینیم که جریان ماده حاجب قطع شده است.

تست های روتین آزمایشگاهی برای شوگرن درخواست میشود.چون بیماری سیستمیک و طول کشیده
هست و ممکن است بیماران آنمی داشته باشند که معمولا نورموکروموسیت است. ESR که مارکر التهاب استدر ۷۰ % بیماران افزایش یافته است.

در بیوپسی غدد پاروتید انفیلتراسیون لنفوسیت های T را به صورت فوکال میبینیم.

تشخیص: اگر بیمار خشکی چشم)به صورت کراتوکنژکتیویت سیکا( یا دهان یا هر دو را داشته باشد + اتوآنتی بادی های مثبت.تشخیص سندرم شوگرن اولیه است.

چه زمانی بیوپسی لب میکنیم؟زمانیکه تشخیص نامشخص باشد و برای rule out سایر بیماری هایی که خشکی دهان یا چشم می دهند.

*هپاتیت C حتما باید در بیماران رد شود چون اینها از نظر کلینیک و پاتولوژی ممکن ست مشابه شوگرن
باشند.

تشخیص افتراقی:
وقتی بیمار با خشکی دهان مراجعه میکند=<عفونت های ویروسی.دارو های سایکوتروپ.پاراسمپاتومیمتیک
ها.داروهای ضد فشار خون.بیمارانی که به لحاظ سایکوژنیک خشکی دهان دارند.اشعه.دیابت.تروما و شوگرن.
خشکی چشم:التهاب ها.سندرم استیون جانسون که بیماری پوست و مخاط است.بیماری
پمفیکویید.کنژنکتیویت مزمن.سندرم شوگرن.مسمومیت ها.بخارات.داروها. و اختلالات
نوروژنیک.تروما.کمبود ویتامین آ. abnormality ها در پلک زدن.بی حسی.اسکار پلک.نامنظمی ها در
سطح اپیتلیال
بزرگی دوطرفه غدد پاروتید:اوریون.آنفولانزا.اپشتاین بار.کوکساکی. HIV بیماری ها ی ایمونولوژیک
)سارکوئیدوز.آمیلوئیدوز و شوگرن( و بیماری های متابولیک )دیابت.هایپرلیپوپروتئینمیا.پانکراتیت
مزمن.سیروز. اختلالات گنادال(

*دوستان ۲ تا جدولی که در ادامه از هاریسون آورده شده ریز به ریز سر کلاس توضیح داده شدن پس لطف کنین با دقت حفظ کنینشون)یا ایشان را؟(
جدول اول مربوط میشه به کرایتریاهای تشخیص افتراقی ۳ بیماری که با شوگرن اشتباه میشن.

جدول صفحه آخر معیارهای تشخیصی معتبر است که توسط یک گروه آمریکایی اروپایی جمع آوری
شده.)یادتون نره توضیحات پایین جدولو بخونین!(