این بیماری جزو بیماریهای خودایمنی می باشد که مشخصهی آن آسیب عروق کوچک )micro vascular( است. خب حاال عروق کوچک آسیب دیدند چه اتفاقی میفته؟ در واقع به دنبال این آسیب ، هیپوکسی بافتی رخ می دهد و به دنبال آن افزایش رسوب و تجمع بافت همبند و کالژن )فیبروز( هم در پوست و هم در سایر ارگانها دیده می شود. آسیب عروق رو ما در سایر بیماریها مثل واسکولیت هم داریم که در عروق با اندازه های مختلف رخ می دهد اما تجمع بافت همبند فقط در اسکلرودرمی دیده می شود.
اما اگر بخواهیم اپیدمیولوژی این بیماری رو بررسی کنیم میبینیم که بروز این بیماری چیزی حدود ۱۸ تا ۲۰ در هر میلیون نفر جمعیت است و شیوع آن ۱۰۰ تا ۳۰۰ نفر در هر میلیون جمعیت می باشد. از نظر سن بیشتر بین ۳۵ تا ۵۰ سال و نسبت بروز در خانم به آقا ۳-۷/۱ می باشد. شیوع این بیماری در آمریکا و استرالیا بیشتر و در ژاپن و اروپا کمتر می باشد.
یک سری عوامل محیطی در یک زمینهی ژنتیکی باعث بیماری می شوند. در واقع چیزی که مهم است ارتباط بین Vasculopathy و Autoimmunity است اما اینکه کدامیک زودتر رخ می دهد و باعث دیگری می شود هنوز نامشخص است )مثل قضیه مرغ و تخم مرغ که کدمشون اول بوده!!( به هر حال این دو عامل به کمک هم باعث التهاب و فیبروز می گردند. با پیشرفت بیماری التهاب و فیبروز نیز بیشتر می شود.
اما چه شواهدی مبنی بر نقش ژنتیک در بروز بیماری وجود دارد؟
وجود بیماری به صورت خانوادگی ، که در بین بیماری های روماتیسمی این بیماری قویترین ارتباط ژنتیکی را دارد بصورتی که relative risk=13 می باشد. همچنین در دوقلوها وقتی یک قل مبتال به بیماری باشد شانس ابتال در قل دیگر چیزی حدود %۴٫۷ می باشد.
ژنهایی که در بیماری نقش دارند شامل دو دسته ژنهای )DRB1-DQA1-DQB1)HLA و (PTPN22)non-HLA می باشند.
از عوامل محیطی نیز می توان به ویروس ها شامل Parvovirus B19 و Human Cytomegalovirus و همچنین عواملی مثل داروها ، مواد شیمیایی و یک سری مواد خوراکی اشاره کرد.
و اما پاتوژنز….
در واقع پاتوژنز این بیماری شامل: Inflammation and -2 Diffuse microangiopayhy-1 Visceral and Vascular reactivity-3 autoimmunity می باشد.
خب همونطور که گفتیم این بیماری دو بازوی ایمنی و واسکولوپاتی دارد. اول واسکولوپاتی را با هم بررسی میکنیم و بعد هم زمینه ی ایمنی.
در Vasculopathy عواملی که باعث آن می شوند شامل: استرس های محیطی ، سیتوکین های التهابی ، ویروس ها ، آنتی بادی های ضد سلول های اندوتلیال و رادیکال های آزاد اکسیژن می باشند.
خب حاال سلول های اندوتلیال آسیب دیدند بعد چه اتفاقی میفته؟ با آسیب سلول های اندوتلیال تعداد عروق مویرگی کاهش می یابد همچنین سلول هایی که قرار است سلول های اندوتلیال آسیب دیده را بازسازی کنند نیز خود دچار آسیب می شوند و واسکولوژنز مختل و نابجا می شود. از طرف دیگر با اختاللی که در سلول های اندوتلیال رخ می دهد قطر عروق کاهش می یابد و هیپوکسی رخ می دهد.
و اما در زمینهی ژنتیک چه اتفاقاتی رخ می دهد؟
در واقع یک سری عوامل محیطی مثل نوروآنتی ژن ها ، رادیکال های آزاد ، آسیب سلولی و مرگ سلولی به کمک TLR )گیرنده ی روی سلول دندریتیک( باعث آزاد شدن یک سری فاکتورها مثل IFN از سلول دندریتیک میشوند که IFN نیز باعث فعال شدن Th2 و Th2 نیز با آزاد کردن IL-4 و IL-13 باعث فعال شدن ماکروفاژ می شود. ماکروفاژها نیز با آزاد کردن TGF-β باعث ساخت کالژن و فیبروز می شوند. همچنین IFN بصورت مستقیم میتواند B-Cell را فعال کند. B-Cell نیز IL-6 و Autoantibody را آزاد می کند.
نکته: سرانجام تمام این اتفاقاتی که گفته شد توسط عوامل ایمنی و واسکولوپاتی ، فیبروبالست به میوفیبروبالست تبدیل می شود که باعث تولید زیاد کالژن و رسوب در بافت های مختلف و انقباض آن بافت می شود.
عالئم بیماری
خب اول این نکته رو خدمتتون عرض کنم که بیماری اسکلرودرمی به دو نوع سیستمیک و لوکالیزه تقسیم می شود. نوع سیستمیک خود دو نوع دارد:Limited Cutaneous-2 Diffuse Cutaneous-1
مبنای این تقسیم بندی میزان سفتی پوست و مکان آن می باشد. سفتی پوست انگشتان تا مفاصل MCP را اسکلروداکتیلی گویند. برای اینکه فردی اسکلرودرمی داشته باشد حتما باید مبتال به اسکلروداکتیلی باشد که می تواند همزمان با درگیری سایر نواحی همراه باشد یا نباشد که به تیپ های مختلف تقسیم می شود.
اگر درگیری تا مچ دست و مچ پا باشد و صورت نیز درگیر باشد Limited type 1 اگر درگیری تا آرنج و زانو و صورت نیز درگیر باشد type 2 می باشد. پس Limited از آرنج به پایین و زانو به پایین می باشند.
اما اگر درگیری از آرنج به باال و زانو به باال باشد و شکم و وصورت نیز درگیر باشند بیماری Diffuse می باشد.
از نظر عالئم بالینی هر ارگانی می تواند درگیر باشد اما یکی از مهمترین عالئم بیماری Raynaud می باشد.
بیماری Raynaud در واقع پاسخ افزایش یافتهی عروق به سرما و استرس ها می باشد. این بیماری سه فاز دارد که شامل رنگ پریدگی ، سیانوز و قرمزی و پرخون شدن می باشد که مهمترین فاز رنگ پریدگی است.
این بیماری به دو شکل اولیه و ثانویه تقسیم می شود که با توجه به ویژگی های هرکدام قابل افتراق از یکدیگر می باشند.
ویژگی های رینود اولیه: در %۱۵-۳ افراد دیده می شود پس ناشایع نمی باشد ، عموما در مردان دیده می شود ، قرینه می باشد ، سن ابتال پایین است معموال زیر ۲۰ سال ، بیماری خفیف است و معموال هیچوقت شدید نمی شود ، همراه با عارضه نمی باشد )که مهمترین عارضهی رینود گانگرن و زخم است( و ANA نیز منفی می باشد.
رینود ثانویه معموال به دنبال بیماری هایی مثل: بیماری های بافت همبند ، تروماهای شغلی ، داروها ، افزایش
ویسکوزیته خون و انسداد های عروقی دیده می شود. اما ویژگی های رینود ثانویه: معموال در سن باالتر رخ می دهد ، شدیدتر و دردناکتر است ، مکرر است ، همراه با ضایعات ایسکمی ، Capillaroscopy غیر نرمال و ANA مثبت
نکته: چیزی که در Capillaroscopy در بیماری Raynaud دیده می شود کاهش Capillaryها ، خونریزی و در مناطقی مویرگ های ضخیم شده است.
رینود ثانویه به اسکلرودرمی باعث زخم هایی در انگشتان می شود به نام Digital pitting که بصورت حفره هایی در انگشتان می باشد. این زخم ها می توانند بصورت عفونت یا گانگرن نیز دیده شوند. بنابراین رینود در این بیماران بسیار نگران کننده است.
از دیگر عالئم بیماران مشکالت پوستی می باشد. برای بررسی مشکالت پوستی از Index Rodnan استفاده می شود که میزان سفتی پوست سنجیده می شود. در این سنجش به میزان سفتی پوست ۱۷ ناحیه از بدن از ۱تا۴ نمره داده می شود که بر این اساس شدت بیماری سنجیده می شود.
مشکالت پوستی ۳ مرحله دارد: -۱ فاز ادماتو: هنوز در پوست سفتی دیده نمی شود اما تورم وجود دارد که حدود چند هفته طول می کشد -۲ فاز فیبروتیک: پوست کامال سفت شده و حدود ۱سال طول می کشد.
۳- فاز ریکاوری یا آتروفیک: در این مرحله پوست به حالت طبیعی برمیگردد
از دیگر مشکالت پوستی می توان به چروک اطراف لب اشاره کرد که سن بیمار را باالتر نشان می دهد و همچنین ضایعات عروقی که در پوست دیده می شود به نام تالژنکتازی و مناطق هیپو و هیپر پیگمانته در پوست سر پشت بدن و… .
عالمت بعدی در این بیماران مشکالت گوارشی می باشد که می تواند دهان ، مری ، معده و سیستم گوارشی تحتانی را درگیر کند.
عالئم در Oropharyngeal بصورت خشکی دهان ، سخت باز شدن دهان به علت خوردگی مفصل مندیبوالر ، ضایعات تالنژکتازی و مشکالت دندانی می باشد.
عالئم در Esophgus بیشتر بصورت ریفالکس می باشد همچنین دیسفاژی ، سوزش سر دل ، تنگی انتهای مری و کاهش فعالیت دو سوم تحتانی مری نیز دیده می شود.
عالئم در Stomach نیز بصورت Gastritis ، Gastroparasis یا کاهش حرکات معده که باعث سیری زودرس ، اتساع زودرس و افزایش ریفالکس می شود ، Gastric Ulcers ، Gastric Antral Vascular Ectasia می باشد.
و در آخر عالئم در سیستم گوارشی تحتانی نیز بصورت کاهش حرکات روده در دو سوم تحتانی ، اسهال و یبوست متناوب که در مراحل پیشرفته که کل روده بزرگ درگیر می شود بصورت یبوست دیده می شود ، انسداد کاذب روده که عالئم انسداد را دارد ولی در عکس چیزی دیده نمی شود ، وجود Diverticula در روده و بی اختیاری در دفع مدفوع است.
قسمت بعدی که در این بیماران ممکن است درگیر شود ریه است. در ریه دو بیماری شایع دیده می شود یکی )Interstitial lung Disease(ILD و دیگری .PAH
در ILD کاهش حجم ریه دیده می شود و همچنین به دلیل سفتی پوست در ناحیه قفسه سینه بیماران دچار تنگی نفس می شوند. ضعف و خستگی و سرفه های خشک و صداهای کراکر در قاعده ی هردو ریه شنیده می شود.
ارگان درگیر بعدی قلب می باشد. ممکن است دچار فیبروز میوکارد قلب شوند که نشان دهنده ی درگیری اولیه قلب است. پریکاردیت در این بیماران شایع نیست اما اگر پریکاردیت منتشر در بیماری دیده شود پروگنوز بیماری بدتر می شود.
و اما مهمترین درگیری در این بیماران مشکالت کلیوی است که بصورت Scleroderma renal crisis دیده می شود که در گذشته مهمترین عامل مرگ و میر در بیماران بود که البته امروزه به علت وجود داروهایی مثل ACE-I که شامل کاپتوپریل و آناالپریل می شود مرگ و میر بیماران کاهش یافته است. SRC در%۱۰-۵ بیماران اسکلرودرمی دیده می شود که معموال در ۲ تا ۴ سال اول بیماری رخ می دهد. شروع ناگهانی دارد و می تواند همراه با افزایش فشار خون ، سر درد ، بی اشتهایی ، رتینوپاتی و… باشد. اما چیزی که برای ما حائز اهمیت است افزایش کراتینین می باشد. ممکن است مریض فشار خون طبیعی داشته باشد اما بصورت ناگهانی دچار نارسایی کلیه و افزایش کراتینین شود و باعث مرگ بیمار شود.
اما افراد زیر حتما باید از نظر مشکالت کلیوی بررسی شوند:
۱- بیماری منتشر پوستی زودرس -۲ بیمارانی که کورتیکواستروئید دریافت می کنند -۳ مثبت بودن RNA پلیمراز I و II
عالئم هشدار دهندهی بیماری نیز شامل:
۱- پریکاردیال منتشر و مشکالت قلبی :Papable tendon friction rub -2 به علت درگیری پوستی دچار انقباض یا کشیدگی مفصل می شوند -۳ آنمی ناگهانی -۴ افت پالکت
درگیری بعدی مشکالت Musculoskeletal است. از عالئم آن می توان به درد ، سفتی در عضالت و مفصل
، اختالل در حرکات دست ، سندروم تونل کارپال و سینوویت اشاره کرد. در عضله نیز ممکن است میوپاتی های التهابی و فیبروزان دیده شود. %۸۰ افراد از یک ضعف عمومی و %۳۰ نیز از یک ضعف قابل اندازهگیری رنج می برند. در این بیماران Acro-osteolysis بصورت خوردگی بند آخر انگشتان و همچنین کلسینوز نیز دیده می شود.
از مشکالت غدد این بیمارن نیز می توان به هیپوتیروئیدی اشاره کرد که %۱۵-۱۰ این بیماران مبتال می باشند.
و در آخر این بیماری با سندروم Sicca ، خشکی دهان ، درگیری عروق بزرگ مثل عروق محیطی و کرونر و درگیری سیستم عصبی همراه می باشد.
تست های سرولوژیک:
در این بیماران بسته به اینکه چه درگیری همراهی وجود داشته باشد یافته های سرولوژیک متفاوت خواهد بود. مثال اگر بیمار مبتال به آنمی باشد ESR افزایش می یابد ، اگر عضله مختل باشد آنزیم های عضله افزایش می یابد ، اگر بیمار درگیری تیروئید داشته باشد تست های تیروئیدی مختل می شود و یا اگر کلیه مختل باشد کراتینین افزایش می یابد و.. . خب این یافته ها بصورت کلی بودند اما چیزی که در این بیماران مهم است اندازه گیری یک سری اتوآنتی بادی ها می باشد. ازجمله این اتوآنتی بادی ها می توان به Topoisomerase1 و RNA polymerase III در بیماری Diffuse ، Centromere در بیماری Limited و… اشاره کرد. یکی دیگر از این اتوآنتی بادی های مهم U3-RNP است که در بیماری Mix Connective tissue اهمیت دارد. این بیماری در واقع شامل چند بیماری بصورت همزمان است مثل همراهی لوپوس ، آرتریت روماتوئید ، اسکلرودرمی و … با هم که البته هیچکدام کامل نیستند و بیمار عالئمی از هرکدام دارد. از دیگر اتوآنتی بادی ها می توان به PM/Scl اشاره کرد که در بیماری Overlap دیده می شود. این بیماری به صورت بروز همزمان پلی میوزیت و اسکلرودرمی می باشد.
بیماری اسکلرودرمی یک بیماری مزمن است یعنی به مرور بیماری از انگشتان شروع می شود به سمت باال و بهبودی نیز از از باال شروع می شود به سمت پایین. حاال بیماری که دچار اسکلروداکتیلی است برای افتراق نوع Diffuse از Limited می توان از این اتوآنتی بادی ها استفاده کرد.
بیماری Limited کال نسبت به نوع Diffuse وضعیت بهتری دارد چون درگیری پوستی کمتر است. اما Anticentromere که در بیماری Limited دیده می شود با دو بیماری مهم PAH و Calcinosis ارتباط دارد. کلسینوز با شدت بیماری ارتباط ندارد یعنی ممکن است از همان اول در فرد مبتال دیده شود. PAH نیز در بیماران Limited از همان اول دیده می شود. PAH ممکن است در بیماران اسکلرودرمی سیستمیک نیز دیده شود اما در زمینهی بیماری ، یعنی ابتدا فرد مبتال به اسکلرودرمی می شود سپس فیبروز در ریه رخ می دهد و به مرور فشار شریان پولمونر افزایش می یابد. در بیماران ، سندروم سیکا و ایسکمی ناخن نیز دیده می شود.
Antitopoisomerase I نیز با چند بیماری ارتباط دارد از جمله: ILD ، Cardiac involvement ، Renal crisis و . Tendon fraction rubs
III Anti-RNA polymerase نیز در بیمارانی بیشتر دیده می شود که مشکالت پوستی فراوانی دارند. البته Renal crisis و Tendon fraction rubs نیز در این بیماران دیده می شود.
و اما بریم سراغ قسمت تشخیص:
بر اساس میزان سفتی پوست ، زخم انگشتان ، تالژنکتازی ، وجود PAH یا مشکالت ریوی ، بیماری رینود و اتوآنتی بادی ها به هر کدام از آیتم ها نمره داده می شود که اگر مجموع نمرات ۹ و بیشتر باشد فرد مبتال به اسکلرودرمی می باشد. این کرایتریای تشخیصی حساسیت %۹۱ و ویژگی %۹۲ دارد پس قابل قبول است.
یک سری بیماری ها به علت زمینه های شغلی ، مصرف داروها ، زمینه ی ژنتیک و… در افراد دیده می شود که به علت مشکالت پوستی شبیه اسکلرودرمی می باشند اما باید از هم افتراق داده شوند. از جمله این بیماری ها می توان به Eosinophill faciitis ، Overlap ، Scleromyxedema و… اشاره کرد.
نکته مهم دیگر در این بیماران بدخیمی ها می باشند. ریسک بدخیمی در این بیماران باال است. در بیمارانی که دچار ILD می شوند احتمال کنسر ریه در این افراد بیشتر است و در افراد مبتال به ریفالکس مری احتمال آدنوکارسینوم مری افزایش می یابد. اما اسکلرودرمی با یک سری از کنسرها همراهی دارد این همراهی حتی به شکلی است که امروزه گفته می شود شاید بیماری در نتیجهی کنسر باشد یا بالعکس. از جمله این کنسرها می توان به پستان ، ریه ، تخمدان و لنفوم اشاره کرد.
و در آخر نیز مختصری دربارهی درمان صحبت کنیم…
کال در درمان این بیماری خیلی موفق نیستیم. مثال در این بیماران از وازودیالتورها استفاده می شود برای اینکه زخم ها کمتر دیده شود اما همین وازودیالتور ممکن است باعث ایجاد سر درد در بیماران شود. از دیگر درمان ها می توان به ایمنوتراپی و آنتی فیبروتیک ها اشاره کرد.
از دیگر داروها می توان به آنژی پارس که یک داروی ایرانی است اشاره کرد که در زخم های افراد دیابتی و اسکلرودرمی استفاده می شود. و دو داروی Statins و Fluoxetine نیز در درمان بیماران استفاده می شود.
از نظر پروگنوز بیماری وضعیت مناسبی ندارد یعنی به شدت کشنده و سخت است. در این چند سال اخیر نیز هیچ پیشرفتی در درمان و تشخیص صورت نگرفته است. شایعترین علت مرگ این بیماران مشکالت قلبی ، مشکالت ریوی ، کنسرها و در آخر مشکالت کلیوی می باشد. در گذشته شایعترین علت مرگ مشکالت کلیوی بود اما امروزه مشکالت قلبی می باشد.
